器官芯片：推翻药物研制流程的“尖刀技能”！

liukang20241天前998吃瓜112

2018 年，电影《我不是药神》一经上映就引发了巨大反响，一瓶单价高达 20,000 多元的慢粒细胞白血病靶向药物格列宁，让求生若渴的万千癌症病人与制药公司诺华公司之间爆宣告剧烈的戏曲抵触，在生与死的裂隙中，小角色程勇化身“药神”，踩在法令的边际为布衣搭建出一条向生的天梯。

那么，看似站在“神”的敌对面的制药公司，真的是靠吃“人血馒头”赚取暴利的“魔”吗？

在做出判别之前，咱们首要需求清楚一点，那便是藏在冰山之下的药物研制本相。

新药研制“双十”规矩：10 年研制周期，耗资 10 亿美元

一般而言，新药的开发流程为：前期药物发现、根底生物学研讨、疾病建模和靶点发现，体外模型的临床前研讨，人体临床开发（I、II 和 III 期试验），终究检查、同意（美国 FDA）以及上市后的监控。

图 | 开发新药的研制本钱模型（来历：Steven M. Paul et al., How to improve R&D productivity: the pharmaceutical industry's grand challenge, Nature Reviews，2010）

临床前药物开发可分为三个首要阶段：

（1）前期药物发现阶段：靶点辨认、疾病建模和药物发现；该阶段旨在了解特定疾病的生物学和病理生理机制，承认可用药的靶点，随后进行药物建模和挑选，以发现候选化合物。

（2）临床前挑选和试验阶段：先导物优化和 PK/PD 研讨；该阶段首要是运用惯例哺乳动物模型描绘候选药物的 PK 和 PD 谱，承认临床试验的初始药物方案。

（3）临床前试验和转化阶段：药物毒性和效果验证，该阶段的方针是消除无效或有毒的候选药物。

这些关于已开发药物的安全性和有用性的临床数据关于 FDA 的检查和同意是至关重要的；此外，将对进入商场的药物的潜在不良反响进行监测。

据美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）查询数据显现，每种新药的均匀研制周期为 10 年左右，耗资约为 10 亿美元左右，这便是业界“双十”说法的由来。

美国制药公司礼来（Eli Lilly and Company）研讨试验室也曾宣告论文称，研制新药的实际本钱约为 8.73 亿美金，本钱化后的研制费用约为 17.78 亿美元，而这还没把探究性发现研讨的出资、上市后费用及其他管理费用等核算在内。

而在高额出资的背面，还蕴藏着极高的危险——在经过动物试验检测承认安全有用后，有高达 90% 的药物在临床人体试验中宣告失利，“夭亡”的原因无外乎缺少效果或许具有毒性，但无论怎么，此前“烧掉”的钱只能变成无法挽回的淹没本钱。

图 | 全球 15 大代表性制药企业研制本钱（来历：Forbes，研制数据来自 FactSet 体系搜集的药企向美国证券交易委员会提交的文件；络绎知图收拾）

这种状况之下，假如各国政府像美国相同，“一刀切”地宣告支撑抛弃新冠疫苗知识产权专利，那么效果或许如德国政府发言人所说，给疫苗出产带来“严峻的费事”。换言之，从久远开展视点动身，假如不能保证药企取得满足收益来掩盖此前的巨额投入，那么终究很或许呈现全体研制链条开裂，药企纷繁退出商场，这样一来，无异于“饥不择食”，最后为这一切买单的依然是患者——他们将不得不面临无药可医的局势。

因而，要真实削减“天价药”，要害在于找到全新的药物开发办法，然后可以在源头环节下降研制本钱，进步研制全流程，尤其是在临床前阶段的成功率，大大削减淹没本钱的份额。

新式药物建模、测验渠道：人体器官芯片

经过多年探究，一种可以直接猜测人类反响的新式药物建模、测验渠道开端逐步成为学界的研讨热门，并相继进入群众视界，这便是器官芯片，即 Organs-on-chips，简称 OoCs。早在 2016 年，该技能即当选达沃斯论坛年度十大新式技能之一，与风头正盛的两大新式技能——新燃料电池和无人驾驶轿车齐名。

器官芯片是由光学通明的塑料、玻璃或柔性聚合物，如聚二甲基硅氧烷（PDMS）等构成的微流控细胞培育设备，包含由活细胞组成的灌注空心微通道，经过体外重建安排水平缓器官水平的结构和功用，在重现体内器官的生理和病理特征。之所以被称为“芯片”，是因为其开端选用的微制作办法是由核算机微芯片制作办法改编而成的。

图 | 临床前药物开发中的器官芯片渠道（来历：Chao Ma, Yansong Peng et al., Organ-on-a-Chip: A New Paradigm for Drug Development, Trends in Pharmacological Sciences, 2020）

这种生理微体系或“安排芯片”，由多学科技能穿插会聚而成，其首要依据微流控芯片，调集微加工、干细胞、资料和生物安排工程等技能，是在体外仿照构建的 3D 人体器官模型，包含多种活体细胞、功用安排界面、生物流体等，具有挨近人体水平的生理功用，一起还能精确地操控多个别系参数，研讨人员可以愈加直观地研讨机体行为，猜测或再现药物、毒素、辐射、卷烟烟雾、病原体和正常微生物组等给人体带来的影响，在生命科学研讨、疾病仿照和新药研制及精准医疗等范畴具有宽广的开展远景。

所谓微流控芯片技能（Microfluidics），一般也被称为芯片试验室和微全剖析体系，其是一种在尺度为数十到数百微米的微管道处理或操作细小流体的体系，触及学科和技能十分广泛，包含生物医学工程、化学、新资料、流体物理等等，长处许多，例如能耗低、体积小、反响速度快、即用即弃等等。

微流控设备可用于制作来自一种安排的细胞摆放而成的单通道“安排芯片”，也可用于制作更杂乱的器官芯片——结合了两种或许更多安排类型，这些安排可经过多孔 ECM 涂层膜直接进行接合，或由填充一种或多种微通道的 ECM 凝胶加以别离。让培育基流经血管内皮通道、本质通道均可以延伸细胞的存活时刻至数周到数个月不等。此外，当器官芯片首要经过内皮化血管通道的培育基取得支撑时，培育基可被全血代替，培育时刻至少可达数小时。

其间，一种较为典型的器官芯片便是包含单种或多种的本质细胞/类器官并具有血管微通道，这些微通道由多孔 ECM 涂层膜离隔，膜的一侧是器官特异性上皮细胞，另一侧是基质细胞，例如内皮细胞、成纤维细胞或免疫细胞，然后完结安排界面重建。

在这些细胞膜的任一外表培育出的细胞均会堆积其本身的基底膜，该基底膜跨过许多的孔，这些孔满足大，以使细胞可以经过相邻安排的 ECM 延伸进程，并与之构成直接触摸。这些设备也或许十分灵敏，其包含中空的侧腔室，经过循环吸力，可以有节奏地拉伸和放松器官型安排界面，然后仿照器官相关的机械头绪，并仿制空气-液体界面、流体活动和相关的生理方面重要的剪切应力。

器官芯片与 2D 体系比照

与传统 2D 静态细胞培育办法比较，器官芯片渠道的一大要害优势是可以操控细胞和特定安排结构，以仿照化学梯度和生物力学，然后可以精确操控生物化学和细胞环境，仿照在体内的环境和反响，并在功用性人体安排和器官环境中对活体人体细胞的生化、遗传和代谢活动进行高分辨率、实时成像和体外剖析。

此外，器官芯片还具有安排血管化及灌注才干，包含自拼装内皮细胞构成灌注腔，或运用微流控通道作为工程血管体系，将营养物质和流体输送到培育室内的细胞；其还可以归入实时安排功用传感器，如微电极或光学显微镜符号物，例如，荧光生物符号物，然后可以监测细胞的健康状况及动态活动。

图 | 2D 与 3D 体系的首要特征比照（来历：Lucie A. Low, Christine Mummery et al., Organs-on-chips: into the next decade, Nature Reviews, 2020，络绎知图收拾）

别的，芯片上的器官也比传统的动物试验更具本钱效益。

虽然动物模型在了解生理学和疾病以及开发新药等方面都做出了巨大的奉献，但研讨人员早已意识到动物和人类研讨之间频频呈现的不一致性，并且这种办法耗费的本钱极为昂扬，据有关报导，依据不同的试验长度和杂乱性，动物试验的费用约为 6,500-800,000 美元，并且这些数字还未计入动物研讨安排为养殖多种动物而承当的养殖费用。

因而，器官芯片可以到达惯例 2D 或惯例 3D 培育体系无法到达的安排和器官功用水平，然后得到更精确的药物测验数据，在药物挑选和特性化医疗等范畴有着广泛的运用远景。

三大要害特征

器官芯片的首要特征是生物工程微设备，可以归纳器官和安排的要害功用。每个渠道的详细规划各不相同，器官芯片的规范涵盖了从 USB 拇指驱动器巨细的设备到可以反映多个衔接器官的更杂乱的体系。

一切的 OoC 渠道都具有三个要害特征：渠道上安排的 3D 性质和摆放；呈现和整合多种细胞类型以反映细胞的生理平衡（如本质细胞、间质细胞、血管细胞和免疫细胞）；呈现与建模安排相关的生物力学，如肺安排的拉伸力或血管安排的血液动力学剪切力等。将生物力学力引进安排中仿照流体活动的一种办法是在体系中加入微流体通道，以传递和移除细胞培育基，并移除相关的细胞代谢物和碎屑。类器官，即别的一种仿制体内某些器官结构和功用的多细胞 3D 安排模型，因为其是由随机的自安排产生的，而非经过特定的细胞耕种和试验成长出来的，并且缺少细胞结构，因而在严厉意义上并不归于器官芯片。

图 | 链接多器官体系的示例，可协助了解体系性或脱靶药物效应，并创立“人体芯片”体系（来历：Lucie A. Low, Christine Mummery et al., Organs-on-chips: into the next decade, Nature Reviews, 2020）

首要组成部分

一般，器官芯片首要由以下几个要害部分组成，分别是：

（1）微流体。微流体成分是指运用微流体将方针细胞输送到预订方位，并在培育进程中构成培育液输入和废液排放体系，此组件的特色是小型化、集成和自动化。

（2）活细胞安排。指在 2D 或 3D 体系中空间对齐特定细胞类型的组件，这种 3D 摆放一般是经过添加水凝胶等生物相容性资料来完结的，有助于防止机械损害。比较于 2D 模型，3D 安排结构可以愈加精确地仿照活体状况，但因为技能和本钱约束，以及细胞外基质的拼装和脉管体系的预置和构成，器官安排中的活细胞仍多选用 2D 培育办法。

（3）影响或给药配备。关于某些安排，需求物理或化学信号来仿照生理微环境，促进微安排老练。例如，电影响可以协助心肌安排老练。不同的信号影响可用于药物挑选，检测和编译数据的传感组件可以是嵌入式传感输出组件，也可以是依据通明芯片的图画的剖析功用点评体系。

首要用途

器官芯片在毒性点评、疾病建模、药物点评等范畴的效果日益凸显，为生命科学和医学研讨供给一种体系性的处理方案。一起，在特性化医疗范畴，该技能可运用患者自己的细胞创立特性化的器官芯片，然后依据个别猜测某种药物的效果。

许多制药、化妆品和消费品职业企业正在运用其器官芯片进行测验，例如，欧莱雅，辉瑞，阿斯利康，罗氏，赛诺菲等都现已开端同器官芯片研制安排协作。

图 | 器官芯片在药物开发的各个阶段的运用（来历：器官芯片网）

1、毒性点评

露出于人体安排的毒性及不知道的安全性问题是潜在候选药物失利的首要原因，依据四大制药公司的相关统计数据显现，这种原因构成的丢失占比高达 40%。一直以来，毒性点评的首要靶安排包含肝脏、心脏、肾脏、血管体系和大脑。点评药物对这些器官的毒性，一般选用高通量、简略的细胞培育剖析办法，这种办法可以仿照杂乱反响，但无法仿制对化合物或动物的杂乱体系反响，也无法精确猜测对人类的影响。

药代动力学/药效学模型和依据生理的药代动力学模型可用于猜测化学物质在体内的吸收、散布、代谢和分泌。可是，这些建模办法依赖于其他模型体系的数据、详细的解剖和生理信息。动物研讨关于研讨整个生物体系的体系和长时刻影响是至关重要的，但因为动物与人类在比较生理学上存在较大差异性，因而在研讨效果转化进程中极易产生混杂，尤其是在进行第一阶段临床试验时，药物“初次进入人体”或添加剂量，极易让临床试验志愿者处于高危险的地步。

人体器官芯片技能研讨的立异思维树立在充沛了解人体的杂乱安排器官结构和生理功用特色的根底上，它为药物研制、疾病研讨、化学品、毒素以及化妆品测验等范畴供给了一种近生理的体外模型，在多个范畴具有广泛运用价值。

图 | 肺芯片实体图，可协助测验药物（来历：哈佛大学 Wyss 研讨所）

2、疾病建模

除了可以点评药物等对人体带来的毒性之外，器官芯片还可在体外仿照多类型器官特异性疾病状况，包含 Barth 综合征、肺水肿和血栓构成、哮喘、缓慢阻塞性肺疾病和炎症性肠病等，然后对疾病病理学，医治干涉的效果以及潜在的脱靶效应进行机制研讨，然后有用下降临床开发阶段的失利率。

近年来，研讨人员逐步将多能干细胞技能引进器官芯片范畴，成功树立了疾病模型。例如，有团队在患者身上搜集干细胞构建功用性心脏安排芯片，成功仿照了稀有且或许闻名的儿童心肌病 Barth 综合征。该芯片以“肌肉薄膜”为模型，仿制了疾病中呈现的无序肌节安排和弱缩短特性，然后经过基因组修改技能来“纠正”诱导多能干细胞源性心肌细胞中有缺点的 TAZ 基因，承认了疾病背面的线粒体反常。

3、药物点评

药物成功上市需一起具有三要素——安全、有用、质量可控，为此需求对药物的效果机制——清晰药物进入体内后到底是怎么发挥药效；药物的效果强度或效果；以及量效联系，即剂量与效果之间的联系等逐个进行研讨。

因而，在临床前挑选、临床前试验和转化阶段将包含毒理学和安全性研讨，以防在临床前阶段没有呈现不良反响的药物在临床试验中或许导致肝、心脏或神经损害，并产生药物-药物相互效果引起的意外毒性。在药物同意用于人体临床试验之前，权衡毒性和效果是临床前后期的一个重要决议方案进程。

经过微流控和器官芯片内部结构的精细规划和操控，器官芯片可挨近真实地反映出药物在体内的动态改动规则，及其对器官带来的影响，克服了动物模型与人体因种属不同而呈现的较大误差，然后助力研讨人员直观地感知并点评新药的安全性、有用性。

部分芯片类型

现在科学家们现已成功构建了肝芯片、肺芯片、肾芯片、心脏芯片、肠芯片、脑芯片以及多器官芯片等人体器官芯片。

肺芯片

肺中的气体沟通由肺泡来调理，要在体外仿制这一功用则是个不小的应战，而微流控技能可以经过精确的流体活动和继续的气体沟通树立体外肺模型和肺病理。现在的研讨首要会集在气道机械压力的调理、血屏障（BBB）、以及剪切力对病理生理进程的影响等方面。

图 | 肺芯片（来历：Qirui Wu, Jinfeng Liu et al., Organonachip: recent breakthroughs and future prospects, BioMedical Engineering OnLine, 2020）

Huh 等人制作了一个芯片上的肺模型，运用软光刻技能将芯片划分为带有细胞外基质（ECM）的 10 μm PDMS 膜分隔的区域。PDMS 上部区域有肺泡上皮细胞，下部区域含有人肺微血管内皮细胞，然后仿照肺泡-毛细血管屏障。膜的结构在真空下改动，以仿照呼吸时肺泡的扩张/缩短。炎症影响经过中性粒细胞传入体系，中性粒细胞经过液体通道，这样经过白细胞介素 -2 （IL-2）的引进产生了肺水肿的病理模型，突出了器官芯片模型在改进体内检测的电流方面的实用性。2015 年，Stucki 等人报导了一种仿照肺本质的肺芯片，该体系包含一个肺泡屏障和仿照呼吸的 3D 循环应变，是第一个仿照呼吸的弹性膜胀大模型。

肝芯片

肝脏体系是代谢药物和毒素的首要部位，其由一系列杂乱的肝小叶组成，这些小叶赋予了多细胞功用沟通。在一段较长的时刻内，坚持肝细胞的生理机能十分具有应战性。Kane 等人规划了第一个依据肝脏的体系，该体系由微流控孔组成，其间 3T3-J2 成纤维细胞和大鼠肝细胞一起培育，以仿照气道界面，在芯片中培育的大鼠肝细胞可以继续稳定地组成白蛋白并进行代谢；Lee 等人规划了一种反映内皮细胞和培育的原代肝细胞间质结构的芯片，在空隙外灌注培育基。这种通透的内皮缝隙将肝细胞以索状结构别离，使其与外正弦区别离，一起坚持有用的物质沟通。Ho 等人运用径向电场梯度进行电泳，将细胞散布到圆形聚二甲基硅氧烷（PDMS）芯片上，这些新技能仿照了肝小叶的结构。

图|依据 DLM 的肝脏芯片肿瘤示意图（来历：Qirui Wu, Jinfeng Liu et al., Organonachip: recent breakthroughs and future prospects, BioMedical Engineering OnLine, 2020）

心脏芯片

心血管疾病是构成人类逝世的一大病因，而微流体技能的呈现使心脏安排的体外仿生研讨成为或许。心肌是心脏的首要组成部分，心肌细胞（cardiomyocytes，CMs）的跳动与心脏泵送直接相关，可直接用于点评药物效果。2012 年，Grosberg 等人运用 PDMS 制作具有外表纹路的弹性膜，并将重生大鼠 CMs 植入膜上构成肌膜。当 CMs 缩短时，肌膜向一侧弯曲。经过丈量这种弯曲的程度，可以剖析 PDMS 薄膜上细胞缩短才干巨细的差异。

该试验体系既适用于单肌膜检测，也适用于高通量自动化多板检测。随后，2013 年， Zhang 等人运用水凝胶在 PDMS 模型中出产自拼装的心肌薄片，CMs 来历于分解心肌。微型器官安排芯片由 3D 打印技能制成，这种技能可以整合心肌和血管体系。该模型运用血管内皮细胞构成血管网络，并在血管网络空隙中添加 CMs。该器官芯片为心血管相关药物供给了一个挑选渠道。

图 | 3D 心脏芯片（来历：Qirui Wu, Jinfeng Liu et al., Organ-on-a-chip: recent breakthroughs and future prospects, BioMedical Engineering OnLine, 2020）

Zhang 等人介绍了运用高速阻抗检测来点评心脏药物效果的芯片心脏设备，该设备经过记载 CMs 的缩短状况来提醒药物的效果，然后可以代表药物效果的临床前点评。

Marsano 等经过仿照 CMs 的生理和力学环境构建了一个心脏器官渠道，可直接进行可视化和定量剖析，这在传统细胞培育或动物模型中是难以完结的。该渠道供给了规范的功用性 3D 心脏模型，打造了一个立异的、低本钱挑选渠道，大大进步了体外模型的猜测才干，标志着这一范畴又向前迈出了坚实的一步。Schneider 以人类诱导多能干细胞为根底，在受控环境中生成心脏安排，然后规划出更方便高效的芯片，可以在较长时刻内坚持心肌安排的生机和功用，该渠道可广泛运用于各种生物医学范畴。

肠芯片

口服药物有必要横穿小肠才干进入血液。绒毛作为吸收的要害，其形状有必要在芯片上重现。Imura 等人开发了仿照肠道体系的芯片，包含一个载玻片透膜和含有通道的 PDMS 片，并在芯片上培育了 Caco-2 细胞。Sung 等人了研制了第一个仿照人肠绒毛的 3D 水凝胶结构。

图 | 肠芯片（来历：Qirui Wu, Jinfeng Liu et al., Organ-on-a-chip: recent breakthroughs and future prospects, BioMedical Engineering OnLine, 2020）

Kim 等人制作了仿生设备，经过剪切力和循环应变重建了肠道的微环境，延伸 Caco-2 细胞的成长时刻，一起坚持肠道内的微生物群，该设备中肠道杂乱的结构和生理学为药物挑选，以及研讨肠道微生物、炎症细胞和肠蠕动相关机械变形在肠道疾病中的效果供给了渠道，有助于进一步探究肠道疾病的病因，并承认医治靶点和药物，该研讨显现了肠道芯片在肠道细胞特性化药物研讨中的潜力。

Kasendra 等将肠道安排工程与器官芯片技能相结合，树立了人十二指肠体外生物模型。在芯片中培育的肠上皮细胞是从内镜活检或器官切除中取得的，该芯片代表了最挨近活体十二指肠的模型，再现了小肠的首要特征，有助于进步研讨人员关于肠道微生物和肠道形状的认识水平。

肾芯片

肾脏担任坚持药物的渗透压分泌，滤过和重吸收进程产生在肾小球、肾包膜和肾小管等方位，因为毒性会给肾脏滤过带来不可逆损害，因而药物挑选体系的存在具有很大必要性。微流体技能可以仿照支撑管状细胞成长的流体环境，并为坚持细胞极性供给多孔膜支撑。

图 | 肾芯片（来历：Qirui Wu, Jinfeng Liu et al., Organ-on-a-chip: recent breakthroughs and future prospects, BioMedical Engineering OnLine, 2020）

Jang 等人制作了第一个多层微流控体系，该体系运用小鼠肾脏骨髓调集管细胞来仿照肾脏过滤。该设备供给了一个仿生环境，经过促进细胞骨架重组和分子转运来增强内髓调集管的极性，以呼应激素影响。2013 年，相同的微流控设备被用于培育人原代肾上皮细胞，这是对原代肾细胞的初次毒性研讨。该设备可以直接可视化和定量剖析完好肾小管的各种生物进程，这是传统的细胞培育或动物模型无法完结的，它也或许被证明有助于研讨肾功用和疾病的根本分子机制。

多器官芯片

一系列生理途径需求接连的介质循环和安排间的相互效果，而单器官芯片往往不能充沛反映出器官功用的杂乱性、完好性及详细的功用改动。“多器官芯片”，其实便是在人体芯片上一起培育构建出多个器官，然后经过通道（仿生血管）衔接不同的器官、安排细胞，完结多器官的整合，相互效果及检测。

这种芯片可以分为静态、半静态和柔性状况。静态多器官体系是被集成到单个衔接的设备中；在半静态体系中，器官经过流体网络与依据小室（Transwell）的安排插入物衔接。在柔性体系中，单个器官的特定渠道经过柔性微通道来相互衔接。虽然多器官芯片概念仍处于起步阶段，但现在现已取得了重大突破，相继完结了两个器官、三个器官、四个器官甚至十个器官芯片相结合的规划。

图 | 多器官芯片体系（来历：Qirui Wu, Jinfeng Liu et al., Organ-on-a-chip: recent breakthroughs and future prospects, BioMedical Engineering OnLine, 2020）

2010 年，Van 等人初次将肝脏和肠道整合至一个微流控设备中，肠和肝切片在芯片上可以发挥效果，并产生相互效果，还可调理胆汁酸的组成。这一体系使体外研讨成为或许，并使研讨人员可以进一步把握器官间的相互效果机制。尔后，许多器官被会集到单个芯片上，器官芯片需求坚持稳定的液体衔接，防止细菌污染，并在整个培育进程中监测细胞生机。

跟着芯片上器官数量的添加，体系的杂乱性也随之增强。因而，为防止产生无法猜测的效果，简化现有体系变得至关重要。Lee 等人制作了易于拼装和操作的无泵的多器官芯片。Satoh 等人报导了一种在微板巨细的气动压力驱动介质循环渠道上构成的多吞吐量多器官芯片体系。该体系具有多器官培育单元一起操作、微流控网络规划灵敏、移液管友爱的液体处理界面、适用于微孔板的试验方案和剖析办法等长处，这种多器官培育渠道将成为药物发现的有利研讨东西。

原位癌器官芯片

一直以来，推迟新式抗癌疗法开发进程的阻止之一便是缺少可以辨认癌症开展中要害分子、细胞和生物物理特征的临床前模型。这是因为大多数体外肿瘤模型无法精确地再现肿瘤构成的部分安排和器官微环境，尔后开宣告的更杂乱的体外癌症模型，例如在灵敏的细胞外基质凝胶中成长的跨孔细胞培育、球状体和类器官等，与传统的 2D 基质比较，它们能更好地仿照正常及癌变安排的开展改动。可是，这些模型依然缺少安排-安排界面、器官水平结构、流体活动和细胞在活器官内阅历的机械信号，并且从不同的安排微室中搜集样本难度也很大。

哈佛大学 Wyss 生物启示工程研讨所 Alexandra Sontheimer-Phelps 团队在总述《微流控人体器官芯片仿照癌症》（Modelling cancer in microfluidic human organs-on-chips）中，概述了最新的微流控细胞培育技能是怎么促进人体器官芯片运用于体外仿照人体相关安排和器官微环境中的癌细胞行为。器官芯片使试验人员以可控的办法改动部分细胞、分子、化学和生物物理参数，并剖析它们是怎么促进人类癌症的构成和开展以及对医治的反响。

图 | 运用人体芯片仿照癌细胞在全身的搬运分散（来历：Alexandra Sontheimer-Phelps et al., Modelling cancer in microfluidic human organs-on-chips, Nature Reviews, 2019）

运用器官芯片可树立搬运性病变的原位模型，这使研讨人员可以了解多种肿瘤是怎么对微环境信号作出反响的。骨是简直一切癌症搬运的常见部位，并终究导致许多的发病率。因而，许多研讨小组对了解骨微环境怎么影响搬运性癌症的成长感兴趣。

有团队在研讨这一现象时，将人骨髓间充质干细胞植入微流控通道内的胶原凝胶溶液中，并答应其分解为骨细胞，在骨细胞的附近通道中植入内皮细胞。当乳腺癌细胞经过血管通道活动时，与独自运用胶原凝胶基质比较，乳腺癌细胞向工程化骨环境外渗的速率和搬迁的间隔要大得多。此外，一旦癌细胞搬迁到骨基质中，它们就会构成存活的微搬运瘤。

该器官芯片癌症模型取得的效果还标明，骨细胞来历的趋化因子 CXCL5 和乳腺癌细胞表达的 cxc 趋化因子受体 2 （CXCR2）之间的相互效果或许介导原发性乳腺癌向骨搬运。在其他类似的研讨中，观察到乳腺癌细胞自安排成微集落，这与成骨细胞安排厚度的削减以及破骨细胞生成的添加有关，这让人想起体内骨搬运中观察到的骨降解的恶性循环。此外，其他研讨人员运用血脑屏障芯片发现，星形胶质细胞相同能影响癌细胞搬运到脑本质的才干。

图 | 原位乳腺癌芯片（来历：Alexandra Sontheimer-Phelps et al., Modelling cancer in microfluidic human organs-on-chips, Nature Reviews, 2019）

为了验证肿瘤器官芯片可以作为有用的临床前模型，就需求对多种不同类型的癌症药物进行研讨，这些药物在器官芯片中的效果和毒性与在临床上观察到的具有类似的药代动力学。这一点在最近一项单克隆抗体的研讨中得到证明：该单克隆抗体用于医治导致肺血栓构成的本身免疫性疾病，在第一阶段的临床试验中，这种药物构成了意外逝世，诸如此类的状况便是可以用器官芯片来进行仿照，而不适合用动物模型。

癌症器官芯片模型还供给了别的一种或许，经过更忠实地再现患者特异性、器官水平、癌症病理生理学和对医治的反响，将特性化医疗提升到更高的水平。可是，在将与患者匹配的肿瘤器官芯片真实集成至临床范畴之前，仍存在许多技能应战。现在，将患者活检样本中提取的肿瘤安排异种移植物放到微流控设备中加以培育，现已可以协助完结患者特异性药物点评。

器官芯片的开展痛点

可是，要开宣告具有上述杂乱剖析水平的患者特异性癌症器官芯片模型，需求对一切类型的细胞（癌细胞、内皮细胞、基质细胞和免疫细胞）进行别离，然后挑选适宜的细胞类型，并以正确的相对份额和方位构建器官芯片，然后精确地仿照体内的行为和反响。但每种细胞类型都需求特定的别离方案和培育条件，以坚持细胞本身的特异性功用。

此外，在将多种不同细胞类型集成到微流控设备中，需求耗费许多时刻本钱，集成方案也需求进行全面优化。只要逐个霸占上述痛点，做到全流程高效、方便推进，并可以结合已知的患者反响进行验证，癌症器官芯片才有可以强有力地占有患者的特性化医疗阵地，精准地点评抗癌效果。

约束该范畴快速开展的另一个潜在要素是用于制作器官芯片的原资料——PDMS，虽然这种惯例资料具有优异的光学清晰度、柔韧性和气体渗透性，但其会非特异性地吸收小分子，包含某些药物。有相关研讨指出这一问题一般可经过结合试验丈量和核算模型来处理，但不容置喙的是，要开释器官芯片的悉数潜力，依然需求寻觅新式代替资料，这些资料需柔韧且通明，一起对药物和细胞营养物质吸收力坚持在最低水平。现在学界已环绕各种热塑性塑料打开相关探究，如聚氨酯、苯乙烯乙烯丁烯苯乙烯（SEBS）、环烯烃聚合物和共聚物等。

从研制到产品、企业等全工业链视点动身，东南大学姑苏医疗器械研讨院的研制总监陈早早博士以为限制器官芯片快速开展的痛点还包含，“各个器官芯片规范不一致，检测具有特异性，只能本身比较，缺少横向比较，因而需求有规范的第三方安排或联盟拟定一致的规范。现在美国正在做工业联盟，并规划了三个器官芯片测验中心，一起，器官芯片的自动化规范化的检测仪器，亦是未来器官芯片开展的要点。”

开展现状与商业远景

现在，已有不少安排在自动推进器官芯片的相关研讨。

例如，近期 FDA 与 Emulate Inc. 签订协议，将器官芯片技能作为毒理学测验渠道，这证明该技能在新药挑选上的效果得到美国方面的认可；美国国立卫生研讨院（NIH）运营的“药物挑选安排芯片”项目，旨在赞助与微芯片设备相关的研讨；美国国防高档研讨方案局（Defense Advanced Research Projects Agency）则将此类设备用于国家安全研讨；因为这项技能在很大程度上削减了动物在研讨的运用规划，因而动物道德医治协会（People for Ethical Treatment of Animals，PETA）关于器官芯片的开发持大力支撑情绪；欧盟则向 5 个安排供给了总计 140 万欧元的支撑资金，用于器官芯片设备的研制。

与此一起，许多企业也开端加快涌入这一赛道，投入巨额资金，以赶快促进该技能完结商业化落地。现在，首要的商场参与者包含 AxoSim Technologies LLC CN Bio Innovations, BiomimX SRL, Elveflow, Emulate Inc., Hurel Corporation, InSphero AG, Mimetas B.V, Nortis Inc., Tara Biosystems 和 TissUse GmbH, Ascendance Biotechnology Insphero AG, Organovo Holdings 等。

图 | 全球器官芯片草创公司部分列表（来历：Chao Ma, Yansong Peng et al., Organ-on-a-Chip: A New Paradigm for Drug Development, Cell Press, 2020，络绎知图收拾）

据悉，英国制药公司葛兰素史克（Glaxo Smith Kline）、德国化学公司巴斯夫（BASF）、法国赛诺菲制药集团（Sanofi）以及从雅培公司拆分出的生物制药公司（AbbVie）均已为 Mimetasb.V. 公司投入了资金，以研制用于神经毒性挑选的 3D 培育体系。强生则与 Emulate 打开协作，在药物测验中运用肺、血栓和肝芯片模型。

艾森生物科学公司（Acea Biosciences）与 Hmrel 公司协作，并为其供给原代人肝细胞（HmrelhumanTM）和原代大鼠肝细胞（HmrelratTM）产品，然后为美国环境保护署的毒性猜测（ToxCastTM）方案供给支撑。

那么，器官芯片终究还需求多长时刻才干完结大规划落地呢？

“器官芯片的效果转化进程，是自上而下推进打开的，各国政府层面均十分重视，估量 3-5 年内会写入 FDA 审评攻略，一起美国环保署会在近期推行并于 2035 全面实施，”陈早早表明，“事实上，从药厂和科研视点来看，器官芯片的运用现已开端了。可是大规划的推行，估量还需求 5 年左右。到时，其将在药物发现、航天医学、特性医疗以及环境点评等方方面面开释出十分巨大的运用空间。”

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